The BCG vaccine is notoriously bad at preventing the most common form of tuberculosis

Delivering a high dose of a vaccine against tuberculosis intravenously, instead of under the skin, greatly improves the drug’s ability to protect against the deadly disease, a new study finds.

Changing the typical dose and method of administration of the bacille Calmette-Guérin, or BCG, vaccine prevented TB in 90 percent of rhesus monkeys, researchers report online January 1 in Nature.

Most “astonishing” is that six of the 10 monkeys who received the IV vaccine never even developed an initial infection when exposed to TB, says Joel Ernst, an immunologist who specializes in TB at the University of California, San Francisco. Preventing infection, not just disease — called sterilizing immunity — is extremely rare with any TB vaccine, says Ernst, who was not involved in the study. Thwarting that infection means that no bacteria can reactivate to cause a latent or active TB infection.

The BCG vaccine has been around for nearly a century and is the only currently licensed TB vaccine. More than 150 countries, but not the United States, regularly use BCG to protect infants against some forms of TB. But the vaccine often fails to prevent the most common type of tuberculosis infection, in the lungs, in adolescents or adults.

Globally, TB infected 10 million people in 2018. It kills about 1.5 million a year, making it the most lethal infectious disease. Up to 13 million people in the United States have latent TB infection, which induces an immune response but hasn’t progressed to active tuberculosis. An experimental TB vaccine that could help protect people with the latent infection from developing active TB is in the works (SN: 9/25/18).

It’s been difficult to create an effective TB vaccine because the bacteria that cause the disease, Mycobacterium tuberculosis, enter cells, where they’re more protected from antibodies, which primarily attack outside cells. Fighting most intracellular infections requires immune cells called T cells to attack the infected cells, says immunologist Robert Seder of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Vaccine Research Center in Bethesda, Md.

Delivering the BCG vaccine just under the skin causes the body to make some T cells to fight TB. But not enough of these cells are created and get to where they need to be and stay there — the lungs, for example — limiting the vaccine’s effectiveness, says JoAnne Flynn, a microbiologist and immunologist at the University of Pittsburgh’s Center for Vaccine Research.

A malaria infection similarly requires T cells to fight the malaria parasite inside cells, Seder says. After his success with an intravenous malaria vaccine in another trial, researchers wondered: If they injected BCG vaccine directly into the blood, where it could travel throughout the body, would it trigger the creation of enough T cells in the tissues where the cells need to be?

Flynn, Seder and their colleagues tested five BCG formulations in macaques: a standard under-the-skin, or intradermal, human dose; a high dose given under the skin (100 times greater concentration than the human dose); an aerosol high dose administered with a mask; an intravenous high dose; and a combination of high-dose aerosol and standard-dose intradermal. Six months later, the research exposed the five differently vaccinated groups of macaques and a sixth unvaccinated control group to TB.

All of the unvaccinated, standard-dose intradermal and aerosol-vaccinated macaques developed the bacterial infection. The eight macaques that received the intradermal high dose did not have significantly better protection than those that got the standard dose, Flynn says. All but one of those eight developed infection, though two monkeys cleared it several weeks later. In contrast, six of 10 IV-vaccinated macaques never developed a TB infection, and three had fewer than 45 individual TB bacteria in the lungs, a very low amount, and went on to clear the infection.

One possible reason that the vaccine worked better when given intravenously is the high number of T cells induced by the IV vaccine — 100 times as many in those macaques’ airways compared with the intradermal and aerosol groups. Potentially more important is the discovery that the vaccine induced production of tissue-resident memory T cells, primed T cells in the tissue itself, not just the blood.

Punam Mangtani, an epidemiologist at the London School of Hygiene and Tropical Medicine, calls the research “a rare and exciting proof-of-concept study.”

Preventing TB in adolescents and adults is crucial, Flynn says, so the major question is whether this approach would be safe and effective in that target population. The only adverse effects seen in the macaques were a temporary, modest increase in inflammation. Ernst says one safety concern is whether intravenous BCG could induce a harmful inflammatory response in people with latent TB infection — about a quarter of the planet’s population. It’s not clear if this vaccine could help or harm those with latent infections, which the researchers plan to test in monkeys. If it could cause harm, screening before vaccination would be necessary.

For now, the next step is to test how low a dose still offers protection, Flynn says. “This study really provides us hope that a truly effective vaccine against TB is on the horizon,” she says. “I’ve been in the field for 30 years, and I feel we are making progress in really starting to understand the disease and vaccines that can prevent infection.”

Science News

피부가 아닌 혈액에 결핵백신(TB vaccine)을 주입하는 이유

BCG 백신은 가장 흔한 형태의 결핵을 예방하는 데 그 효과가 미비한 것으로 알려져 있다.

새로운 연구에 따르면, 결핵에 대한 백신을 피부 밑이 아닌 정맥으로 공급하면 치명적인 질병으로부터 보호하는 약의 능력이 크게 향상된다고 한다.

BCG(Bacille de Calmette-Guerin vaccine) 백신의 전형적인 투여량과 투여방법을 바꾼 것이 붉은 털 원숭이의 결핵을 90% 예방했다고 연구원들이 1월 1일 네이처지 온라인에서 보고했다.

샌프란시스코 캘리포니아 대학의 결핵 전문 면역학자인 조엘 에른스트는 IV 백신을 맞은 원숭이 10마리 중 6마리는 결핵에 노출됐을 때 초기 감염조차 일어나지 않았다는 것이 가장 ‘놀라운’ 결과라고 말했다. 이번 연구에 참여하지 않은 에른스트 박사는 질병뿐만 아니라 ‘살균면역’이라고 불리는 감염을 예방하는 것은 결핵백신으로는 극히 드문 일이라고 말했다. 이 감염을 예방한다는 것은 잠복 결핵이나 활성 결핵 감염을 일으키는 어떤 박테리아도 재활성화(reactivate) 할 수 없다는 것을 의미한다.

BCG 백신은 약 1세기 동안 존재해왔으며 현재 유일하게 허가된 결핵백신이다. 미국을 제외한 150개 이상의 나라들은 유아 필수 예방접종으로 BCG 백신을 사용한다. 그러나 이 백신은 청소년 또는 성인에게서 나타나는 가장 흔한 형태의 결핵 감염을 예방하는데 종종 실패한다.

2018년, 결핵은 전 세계적으로 1000만 명을 감염시켰다. 연간 약 150만 명의 목숨을 앗아가 가장 치명적인 전염병으로 간주된다. 미국에는 약 1300만 명에 이르는 사람들이 잠복결핵을 갖고 있다. 이는 면역 반응을 유발하지만 활동적인 결핵으로 진척되지는 않는다. 사람들의 잠복결핵이 활성결핵으로 발생하는 것을 막는 실험적인 결핵 백신은 개발 중에 있다 (SN: 9/25/18).

결핵을 일으키는 결핵균 (Mycobacterium tuberculosis)이 세포로 들어가 항체로부터 더 많은 보호를 받기 때문에 지금까지 효과적인 결핵 백신을 만드는 것은 어려웠다. 대부분의 세포내 감염과 싸우기 위해서는 T세포라고 불리는 면역세포가 감염세포를 공격해야 한다고 베데스다 국립알레르기 및 감염병 백신연구센터의 면역학자인 로버트 시더 의학박사는 말한다.

BCG 백신을 피부 바로 밑에 공급하면 신체는 T세포를 만들어 결핵과 싸운다. 그러나 이러한 주사방법은 T세포가 결핵과 싸우고 자리를 지킬 만큼의 충분한 양이 만들어지지 않아 백신의 효과를 제한한다고 피츠버그 대학 백신연구센터의 미생물학자이자 면역학자인 조앤 플린은 설명했다.

이와 유사하게 말라리아 감염도 T세포가 세포 내부의 말라리아 기생충과 싸워야 한다고 시더 박사는 말했다. 또 다른 실험에서 그가 정맥주사 말라리아 백신을 성공시킨 후, 연구원들은 혈액에 BCG 백신을 직접 주사하면 세포가 있어야 할 조직에서 충분한 T세포를 만들어내는 것을 촉발시킬 수 있다는 가설을 세웠다.

플린, 시더 및 그의 동료들은 다음과 같은 5개의 BCG 제형을 마카크(macaque) 원숭이를 통해 총 6개의 그룹을 나눠서 테스트했다:

• 1번 그룹 (전형적인 피내 주입 방법; 인체에 주입하는 양과 같은 주입량)
• 2번 그룹 (고용량 주입 방법; 인체에 주입하는 용량보다 100배 높은 양)
• 3번 그룹 (마스크를 통해 주입하는 에어로졸 고용량 주입 방법)
• 4번 그룹 (고용량 정맥 주입 방법)
• 5번 그룹 (피내 고용량 주입과 에어로졸 고용량 주입의 조합 방법)

6개월 후, 연구자들은 위와 같이 5가지의 방법으로 백신 접종을 한 마카크 원숭이와 예방접종을 하지 않은 마카크 원숭이 (6번 그룹) 를 TB에 노출시켰다.

예방접종을 하지 않은 마카크 원숭이 (6번 그룹), 전형적인 피내 주입 방법으로 접종한 원숭이 (1,5번 그룹), 마스크를 통해 주입하는 에어로졸 접종한 원숭이 (3번그룹) 모든 피실험체들이 박테리아 감염을 일으켰다. 플린은 고용량 백신을 접종한 8마리의 마카크 (2번 그룹)들은 피내 주입 방법 (1번 그룹) 훨씬 더 좋은 보호를 받지 못했다고 말했다. 비록 두 마리의 원숭이가 몇 주 후에 감염증상을 벗어났지만, 그 8마리 중 한 마리를 제외한 나머지는 모두 감염되었다.

이와는 대조적으로, 10마리의 정맥주사를 맞은 마카크 (4번 그룹) 중 6마리는 TB감염에 걸린 적이 없으며, 3마리는 폐에 있는 결핵균이 45마리 (매우 적은 수) 보다 적게 결과가 나왔다.

정맥 주사를 맞았을 때 백신이 더 잘 작용한 이유 중 하나는 IV 백신(정맥주사)에 의해 유도된 T 세포의 수가 높기 때문이고, 정맥 주사를 맞은 마카크의 세포 수는 피내 및 에어로졸로 접종한 마카크들의 기도에 있는 세포 수의 100배나 높았다. 잠재적으로 더 중요한 것은 백신이 혈액뿐만 아니라 조직 자체에서 T 세포의 생산을 유도했다는 발견이다.

런던 위생 열대 의학 대학의 역학학자 푸남 망타니는 이 연구를 "중요하고 흥미로운 개념 증명 연구"라고 서술했다.

플린은 청소년과 성인의 결핵을 예방하는 것이 매우 중요하기 때문에 이 접근법이 이들에게 안전하고 효과적일 수 있을 지가 중요한 문제라고 말했다. 이 마카크에서 볼 수 있는 유일한 부작용은 일시적인 염증 증상이었다. 에른스트 박사는 한 가지 유의해야 할 점은 전 세계 인구의 약 1/4의 사람들이 잠복성 결핵을 갖고 있는데, 위와 같은 성공적인 정맥 주사 방법이 이들에게는 어떤 효과를 유발할지 추가적으로 연구해야 한다고 말했다.

현재로서는, 다음 단계는 백신의 효과를 보장하는 주입량을 테스트하는 것이라고 플린은 말했다. "이 연구는 정말로 효과적인 결핵 백신이 곧 나올 것이라는 희망을 우리에게 안겨준다"라고 그녀는 말한다. "나는 이 분야에서 30년 동안 일해왔고, 나는 우리가 감염을 막을 수 있는 질병과 백신을 진정으로 이해하기 시작했다는 것을 느낀다."

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